Cauze

Cauzele autismului

Cauzele autismului

 

De mult se presupune că există o cauză comună pentru nivelele genetice, cognitive și neuronale caracteristice triadei de simptome ale autismului[i]. (Happé F, Ronald A, 2008) Cu toate acestea, se pare că autismul este o tulburare complexă ale cărei aspecte fundamentale au cauze distincte care adesea co-apar.

Autismul are o bază genetică puternică, cu toate că genetica autismului este complexă și este neclar dacă TSA este explicată mai mult de mutațiile rare cu efecte majore, sau de rare interacțiuni multigene ale unor variațiuni genetice comune[ii] [iii]. (Abrahams BS, Geschwind DH, 2008); (Buxbaum JD, 2009) Complexitatea apare datorită interacțiunilor între gene multiple, mediul înconjurător, și factori epigenetici care nu modifică ADN-ul dar sunt ereditari și influențează expresia genelor[iv]. (Rapin I, Tuchman RF, 2008) Studiile pe gemeni sugerează o heritabilitate de 0.7 pentru autism și de 0.9 pentru TSA, iar frații celor cu autism au de două zeci și cinci de ori mai multe șanse să fie autist decât populația generală[v]. (Geschwind DH, 2009) Din păcate, majoritatea mutațiilor care cresc riscul de a avea autism nu au fost identificate. Tipic, autismul nu poate fi identificat printr-o mutație mendeliană (o singură genă) sau o singură anormalitate cromozomială, și nici unul dintre sindroamele genetice asociate cu TSA nu pare să cauzeze în mod selectiv autism[vi]. (Abrahams BS, Geschwind DH, 2008). Numeroase gene candidate au fost localizate, dar puține efecte specifice autismului fiind atribuite unei gene în particular. Numărul mare de persoane autiste cu membrii ai familiei neafectați ar putea rezulta din variația numărului de copii care reprezintă deleții spontane sau duplicații în materialul genetic în timpul meiozei celulare[vii]. (Cook EH, Scherer SW, 2008) Prin urmare, o parte substanțială a cazurilor de autism ar putea fi atribuite unor cauze genetice care sunt ereditare, dar nu moștenite; adică mutația care a cauzat autismul nu este prezentă în genomul paralel[viii]. (Beaud, et al. 2007)

 

1-Deleție; 2-Duplicare; 3-Inversiune; sunt anormalități cromozomiale implicate în autism.

O serie de date indică drept cauză a autismului disfuncțiile sinaptice. Unele mutații rare pot duce la autism prin perturbarea unor unor căi sinaptice, precum cele implicate în adeziunea celulară[ix] (Betancur C, Sakurai T, Buxbaum JD 2009). Studiile care s-au concentrat pe înlocuirea unor gene la șoareci sugerează că simptomele autiste sunt înrudite cu ultimii pași de dezvoltare care depind de activitatea în sinapse și neuroplasticitate[x] (Walsh CA, Morrow EM, Rubenstein JL 2008). Toți agenții teratogeni cunoscuți până acum legați de riscul de autism se pare că se manifestă în timpul primelor opt săptămâni de la concepție, și cu toate că acest lucru nu exclude posibilitatea că autismul poate fi inițiat sau influențat ulterior, există indicii puternice că TSA apare foarte devreme în ontogeneză[xi] (Arndt TL, Stodgell CJ, Rodier PM 2005).

 

2.2 Factori de mediu și studii

Cauzele ambientale au totusi și ceva bun, pentru că pot fi evitate și deci putem preveni, cel putin într-o oarecare masura. Un exemplu destul de cunoscut este fenilcetonuria, o tulburare metabolica cu cauza genetica si un factor generator ambiental – fenilalanina, care nu poate fi metabolizata de organism, in aceste connditii. Tragic este faptul ca fenilcalanina este prezenta in majoritatea alimentelor pe care le mancam in mod obisnuit. Daca boala nu este diagnosticata la timp, poate produce leziuni usoare ale creierului si implicit un deficit intelectual. Eliminand din dieta cotidiana substantele care contin fenilalanina, se pot preveni aceste consecinte nefericite. Copilul se va dezvolta normal, in ciuda acestei predispozitii genetice. Autismul ar putea fi ca si fenilcetonuria, generat poate de toxine sau alergeni din dieta cotidiana sau din mediu? Ideea are ceva sustinatori, dar lipsesc probele edificatoare.

Orice factor de risc ambiental care poate produce o leziune cerebrala precoce in dezvoltare, poate fi considerat o posibila cauza nongenetica a autismului. Conditiile prenatale si complicatiile la nastere sunt factori de risc care pot duce la diverse leziuni cerebrale. Cu toate aceste dificultatile intampinate la nastere nu ocupa un loc fruntas pe lista cauzelor autismului. O nastere dificila poate cauza o suma de probleme in dezvoltarea ulterioara a copilului, dar nu este asociata in mod special cu autismul.

În cazurile cu autism au fost specificate fie infecțiile virale, fie tulburările autoimune. Infecțiile virale pot infecta sistemul nervos central și asfel pot duce la leziuni cerebrale permanente. În cazuri destul de rare, dacă sistemul nervos central este cuprins de această infecție într-un moment critic, înainte sau după naștere, poate provoca autismul. Această ipoteză se poate verifica studiind incidența autismului în legatură cu importante epidemii virale. Un interes deosebit îl prezintă o categorie specială de viruși, numiti retroviruși, care se integrează în totalitate în materialul genetic din celulele organismului. Alți viruși indicați ca și posibile cauze ale autismului sunt herpesul si citomegalovirusul.

O altă ipoteza propusă, dar extrem de controversată este vaccinul ROR. În 1998, Andrew Wakefield, un gastroenterolog britanic a avansat ipoteza unei legaturi dintre autism și vaccinul ROR, sustinand că cele 3 vaccinuri ar trebui administrate separat. Mai multe studii au contestat aceste concluzii. În ultimii ani este foarte raspandită în opinia publică ideea asocierii între riscul de declanșare a autismului și vaccinarile. În consecință, multi părinti au decis să nu-și mai vaccineze copii împotriva pojarului sau oreionului. Se știe că în trecut, vaccinurile au fost responsabile de patologii ale creierului, ce-i drept, cazuri izolate, dar cu teribilele consecințe ale unei grave leziuni cerebrale. Ne putem gândi că această leziune cerebrală poate duce la autism. Semnele inițiale ale autismului nu sunt evidente, de regulă, înainte de cel de-al doilea an de viață, moment care coincide cu vaccinarile critice. Pe de altă parte, un anumit procent din cazurile de autism demonstrează un regres în dezvoltare după o perioadă de creștere aparent normală. Dacă punem împreună toate aceste elemente, se poate vehicula ideea ca anumiti copii au dezvoltat aceasta tulburare datorita vaccinarilor.

Același sistem imunitar care ne protejează de infecțiile virale, poate fi obiectul unor disfuncții genetice. Anumite forme grave de intoleranță imunologică ale mamei duc la decesul fătului; formele ușoare pot interfera cu procesul normal de creștere și deci pot duce la tulburari evolutive.

Expunerea la aerul poluat în timpul sarcinii, în special la particule fine și metale grele, poate crește riscul autismului. Factorii de mediu care au fost acuzați că exacerbează sau contribuie la producerea autismului, sau care ar putea fi importanți pentru cercetările viitoare includ anumite alimente, boli infecțioase, solvenți, eșapament diesel, benzeni, ftalați și fenoli folosiți în produsele din plastic, pesticide, ignifuge bromurate, alcoolul, fumatul, unele droguri ilicite, unele vaccinuri[xii] (Newschaffer CJ, Croen LA, Daniels J, et all, 2007) și stresul prenatal[xiii] (Kinney DK, Munir KM, Crowley DJ, et all 2008), cu toate că legăturile directe între acești factori și autism sunt dificil de investigat, iar unii au fost infirmați.

Părinții pot deveni conștienți de primele simptome ale autismului în preajma momentelor unor vaccinări de rutină. Acest lucru a dus la unele teorii care acuză supravaccinarea, un conservant din vaccinuri, sau vaccinul MRR (rujeola, oreion, rubeola) că ar cauza autism. Cu toate că teoria din urmă a fost susținută de un studiu ulterior infirmat, îngrijorarea parentală despre o posibilă legătură între vaccinuri și autism  a dus la scăderea imunizărilor, la eruperea unor focare de boli ale copilăriei în unele țări, și la decesul prevenibil al unor copii.

Multi clinicieni si cercetatori s-au intrebat de ce pina in 1943 nu exista date in literatura de specialitate despre existenta acestei afectiuni si daca nu cumva autismul infantil este o boală favorizată sau chiar determinata de ”explozia” industrială a începutului de secol, cu tot cortegiul ei de poluări ale mediului înconjurător.

Un grup de cercetători din Atlanta a studiat ipoteza că produșii neurotoxici din mediu (alimentari, industriali) favorizează printr-un anume mecanism apariția autismului. S-a plecat de la observația că incidența autismului infantil este mai mare în țările industrializate, unde expunerea profesională la toxine a mamelor de copii autiști are și ea o incidență crescută. Un prim studiu a fost făcut în 1995 pe un lot de 31 de pacienți: 30 dintre ei fuseseră expuși la toxine industriale pe perioada gestatională, 1 in perioada primului an de viață. Au fost investigate, printr-o gama variată de teste, funcțiile sistemului imun, aparatului digestiv, statusul nutritional.

Rezultatele au sugerat că:

  • profilul imun și intradermoreactiile erau anormale in 100% din cazuri;
  • tulburări de absorbție și anomalii de structură a mucoasei digestive in 89% din cazuri;
  • deficit de vitamine, minerale și amino-acizi esentiali.

Un alt studiu este realizat de acelasi colectiv pe un lot de 21 de autisti cu virste cuprinse intre 2 si 22 de ani si cu o simptomatologie de diferite grade de severitate si a urmarit evaluarea functiei de detoxifiere hepatica ,.

Au fost dozati acidul d-glutaric si acidul mercapturic urinari, glutationul, radicalii liberi hidroxil, lipid peroxidaza – markeri  ai capacitatii hepatice de conjugare in vederea eliminarii toxicelor din organism. Rezultatele obtinute au demonstrat existenta unui dezechilibru intre cele doua etape de metabolizare: prima etapa duce la formarea de compusi intermediari in cantitati foarte mari  care nu pot fi conjugati – datorita fie unui deficit de sinteza fie epuizarii factorilor de conjugare – acumulindu-se  in organism si determinind leziuni sistemice.

Concluzie: – un numar semnificativ de autisti prezinta tulburari de detoxifiere hepatica, fiind supusi agresiunii neurotoxice a unor compusi in concentratii de 2-3 ori mai mari decit cele considerate inofensive.

 

Pînă în prezent nu s-a descoperit o cauză specifică a autismului. Există însă dovezi stiinţifice clare ale faptului că simptomele autismului au multiple cauze de natură neurobiologică, fiind, pe de-o parte, urmarea unei tulburări globale de dezvoltare, a unor disfuncţii ale diferitelor sisteme şi funcţii ale sistemului nervos central. Cu toate aceste evidenţe ale unor anomalii la nivelul ceierului în autism, încă nu există un acord privind zona (zonele) care ar fi afectată. Pornind de la investigaţii neurochimice, autopsii sau scanări ale creierului, au fost sugerate diverse regiuni ca fiind locurile afectate, responsabile de apariţia autismului. Totuşi puţine diferente specifice au fost descoperite în creierul persoanelor cu autism.

 

La nivel structural a fost sugerat că creierul persoanelor cu autism este mai mare şi că există anomalii la nivelul cortexului; că ar exista anomalii structurale şi celulare în hipocamp, amigdală şi cerebel; La nivel funcţional s-au arătat anomalii ale EEG, însă fără să fi fost descoperit un tipar al acestora specific pentru autism sau o mai slabă coordonare între diferite regiuni ale creierului; La nivel chimic (din analiza sîngelui şi a urinei, întrucît nu se poate studia creierul în mod nemijlocit) s-au emis ipoteze privind disfuncţionalităţi la nivelul neurotransmiţătorilor; nivel ridicat de opoizi, peptide şi de serotonină, nici una dintre aceste supoziţii nefiind pe deplin validată.

 

Pe de altă parte, factori genetici trebuie luaţi în consideraţie în cele mai multe cazuri de autism. Studiile de pionierat ale lui Bernard Rimland (1964), avînd ca subiecţi gemeni cu autism, au sugerat influenţe ale factorului genetic în apariţia autismului, lucru confirmat prin studii ulterioare. S-a demonstrat, de exemplu, că gradul de concordanţă în autism este mult mai mare în cazul gemenilor monozigotici decît al celor dizigotici (91% după studii din 1989 ale lui Steffenburg şi altii, 69% după Bailey-1995). Sau că între 2-5% dintre copiii cu autism au un frate sau o soră cu autism. După Bolton şi altii (1994) care au studiat 153 fraţi ai 99 de copii cu autism, 2,9% dintre aceştia aveau autism, iar 2,9% autism atipic; după Szatmari (1993) 5,3% dintre fraţii copiilor cu autism au tulburări pevazive de dezvoltare. După Fombonne riscul ca un frate/soră al/a unui copil cu autism să aibă o tulburare din spectrul autismului este de 5-8%. Există şi o rată mai crescută de apariţie a altor tulburări la fraţii copiilor cu autism, în mod special tulburări de limbaj (Bolton şi Rutter, 1990; Bolton,1994) sau incapacităţi sociale (Macdonald s.a, 1989).

În prezent se consideră că sînt implicate 15 sau chiar mai multe gene (fără să fi fost confirmată o anumită genă sau un grup de gene specifice), deşi cei mai buni ‘candidati’ fiind cromozomii 7q, 2q, 16p, cromozomul X; sunt prezente anomalii la nivelul genei Neuroligin care ‘spune’ axonilor cum să crească.

Odata cu introducerea criteriilor restrictive in diagnosticul autismului, evidentele in favoarea unei transmiteri ereditare, cel putin a unei predispozitii sau risc pentru boala, par sa devina din ce in ce mai consistente si sunt larg acceptate. Cu toate acestea, mecanismele acestei transmiteri genetice ramin eluzive desi exista un numar semnificativ de studii efectuate inclusiv studii comparative pe gemenii si copii adoptati. Modele de transmitere mendeliana simpla, s-au dovedit inaplicabile pentru autism. De atunci si pana in prezent mai multe modele ale unei posibile transmiteri genetice a autismului au fost dezvoltate si enuntate:

O gena unica cu penetranta variabila. Acest model prezuma ca o singura gena ar putea fi responzabila de transmiterea genotipului autistic, care poate sau nu sa se exprime, ca o rezultanta a factorilor psihologici, sociali sau de mediu inconjurator.

 

Un asemenea mecanism monogenic a fost ipotezat a fi:

  • O anomalie biochimica sau metabolica mostenita
  • Un defect imunologic care-l face pe individul purtator susceptibil la o infectie cu un agent viral inca necunoscut
  • Un defect la nivelul unei proteine sau enzime specifice
  • Un defect in structurarea si organizarea personalitatii, care predispune individul la o eventuala dezvoltare a maladiei.

 

O genă unica dar a carei exprimare este modulata poligenic. Acest model presupune ca gena bazala pentru autism se transmite dupa un patern simplu, deja cunoscut, si ca o combinatie de alte gene, regularizeaza expresia fenotipului autistic.

Aceasta ipoteza este, cel putin in parte sustinuta de o serie de rezultate ale unor seturi de cercetari vizand rudele biologice ale pacientilor cu autism.

Un mecanism poligenic. Acest model presupune ca dezvoltarea autista este rezultatul espresiei mai multor gene, care determina fenotipul. Desi evidentele in sprijinul acestui model sunt numeroase si solide, izolarea acestei ‘combinatii de gene necesita studii sofisticate de cartografiere a ADN-ului uman si tehnici de analiza a frecventei’ (Gordon, 1990). Acest model pare sa ofere explicatii pentru diferentierile in ceea ce priveste severitatea maladiei, rata variabila a patologiei in familii cat si alte date caleidoscopice.

O gamă extrem de variată de modele de studii a fost utilizata pentru a colecta evidente asupra mecanismelor genetice de transmitere a autismului, sau a factorilor de risc care predispun la dezvoltarea sa.

 

 

Referințe:

[i] Happé F, Ronald A (2008). “The ‘fractionable autism triad’: a review of evidence from behavioural, genetic, cognitive and neural research”. Neuropsychol Rev 18 (4): 287–304. doi:10.1007/s11065-008-9076-8.PMID 18956240.

[ii] Abrahams BS, Geschwind DH (2008). “Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology”Nature Reviews Genetics 9 (5): 341–55.doi:10.1038/nrg2346PMC 2756414PMID 18414403.

[iii] Buxbaum JD (2009). “Multiple rare variants in the etiology of autism spectrum disorders”Dialogues Clin Neurosci 11 (1): 35–43. PMC 3181906.PMID 19432386.

[iv] Rapin I, Tuchman RF (2008). “Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis”. Pediatr Clin North Am 55 (5): 1129–46.doi:10.1016/j.pcl.2008.07.005PMID 18929056.

[v] Geschwind DH (2009). “Advances in autism”.Annu Rev Med 60: 367–80.doi:10.1146/annurev.med.60.053107.121225.PMC 3645857PMID 19630577.

[vi] Abrahams BS, Geschwind DH (2008). “Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology”Nature Reviews Genetics 9 (5): 341–55.doi:10.1038/nrg2346PMC 2756414PMID 18414403.

[vii] Cook EH, Scherer SW (2008). “Copy-number variations associated with neuropsychiatric conditions”. Nature 455 (7215): 919–23.doi:10.1038/nature07458PMID 18923514.

[viii] Beaud, et al. (2007). “Autism: highly heritable but not inherited”. Nat Med 13 (5): 534–6.doi:10.1038/nm0507-534PMID 17479094.

[ix] Betancur C, Sakurai T, Buxbaum JD (2009). “The emerging role of synaptic cell-adhesion pathways in the pathogenesis of autism spectrum disorders”. Trends Neurosci 32 (7): 402–12.doi:10.1016/j.tins.2009.04.003PMID 19541375.

[x] Walsh CA, Morrow EM, Rubenstein JL (2008).“Autism and brain development”Cell 135 (3): 396–400. doi:10.1016/j.cell.2008.10.015PMC 2701104.PMID 18984148.

[xi] Arndt TL, Stodgell CJ, Rodier PM (2005). “The teratology of autism”. Int J Dev Neurosci 23 (2–3): 189–99. doi:10.1016/j.ijdevneu.2004.11.001.PMID 15749245.

[xii] Newschaffer CJ, Croen LA, Daniels J, Giarelli E, Grether JK, Levy SE, Mandell DS, Miller LA, Pinto-Martin J, Reaven J, Reynolds AM, Rice CE, Schendel D, Windham GC (2007). “The epidemiology of autism spectrum disorders” (PDF). Annu Rev Public Health 28: 235–58.doi:10.1146/annurev.publhealth.28.021406.144007.PMID 17367287. Archived from the original (PDF) on 3 September 2013.

[xiii] Kinney DK, Munir KM, Crowley DJ, Miller AM (2008). “Prenatal stress and risk for autism”.Neurosci Biobehav Rev 32 (8): 1519–32.doi:10.1016/j.neubiorev.2008.06.004.PMC 2632594PMID 18598714.

 

 

Please follow and like us:

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *